自身免疫性疾病（AID）是一类因免疫系统误攻自身组织而引发的复杂病症，近年来其发病率呈显著上升趋势。从甲状腺疾病到系统性红斑狼疮（SLE），这类疾病已覆盖100 余种病症，严重影响患者生活质量。本文将深入探讨自身免疫疾病药物研发的前沿进展，并聚焦 SLE 的临床检测策略，为该领域的研究与实践提供全面参考。

自身免疫疾病的药物治疗已历经数次革新。早期以激素和免疫抑制剂为主要手段，虽能缓解症状，但存在明显的全身副作用。随着精准医学的发展，小分子靶向药物和生物药逐渐成为主流，特别是以细胞因子、受体和信号分子为靶点的生物制剂，展现出优异的疗效和安全性。

从全球药物获批时间轴（图2）来看，自 20 世纪 90 年代起，生物制剂陆续登上舞台。1998 年，首个抗 TNF-α 单抗英夫利昔单抗获批用于类风湿关节炎，开启了生物治疗的新纪元。此后，针对 IL-6、IL-17 等靶点的药物相继问世，不断丰富治疗选择。

双特异性抗体（双抗）能够同时结合两个不同的抗原或抗原表位，实现更精准的免疫调节。在自身免疫疾病领域，双抗可靶向调节免疫细胞的相互作用，如同时抑制促炎因子和激活调节性 T 细胞，从而在降低炎症反应的同时避免过度免疫抑制。

CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病中的应用是近年来的研究热点。与肿瘤治疗不同，自身免疫疾病中的 CAR-T 疗法旨在清除异常活化的免疫细胞，如 SLE 中的异常 B 细胞。全球已有多项 CAR-T 治疗狼疮的临床管线进入研究阶段，初步结果显示其具有良好的安全性和疗效潜力。

基因治疗为自身免疫疾病的根治带来希望。通过基因编辑技术修正导致免疫失衡的基因突变，或通过基因递送技术调节免疫相关基因的表达，有望从根本上纠正免疫系统的异常。例如，针对某些遗传性自身免疫疾病，基因治疗可实现 “一次治疗，长期有效” 的目标。

实时荧光定量 PCR（qPCR）和数字 PCR（dPCR）为 SLE 的分子水平检测提供了强大工具。通过检测特定基因的拷贝数变化，可评估药物对靶点基因的调控作用。熙宁生物采用 Thermo QuantStudio 5 和 Stilla Naica Crystal 等先进设备，建立了完善的 qPCR 和 dPCR 检测体系，方法学验证涵盖准确度、精密度、特异性等多个维度，确保检测结果的可靠性。

配体结合分析（LBA）技术，如 ELISA、MSD 等，可用于检测 SLE 患者血清中的蛋白类生物标志物。对于低浓度蛋白的检测，超灵敏 LBA 方法（如 Simoa）展现出独特优势，可实现 fg/ml 级别的检测灵敏度，满足早期临床试验中对微量生物标志物的检测需求。

免疫原性是生物药研发中不可忽视的问题。熙宁生物建立了基于风险的多层级检测策略，包括 ADA（抗药物抗体）检测和 NAb（中和抗体）检测。ADA 检测采用桥接法和竞争法相结合的方式，通过酸化处理、固相载体提纯等多种前处理手段，有效提高药物耐受性和检测灵敏度。NAb 检测则根据药物作用机制选择细胞法或非细胞法，确保检测方法的适用性和准确性。

生物标志物在 SLE 的诊断、预后评估和疗效监测中发挥着关键作用。熙宁生物可检测 40 余种细胞因子，涵盖 IFN-γ、TNF-α、IL-6 等促炎因子，采用 MSD、Luminex 等多种平台，实现 pg/ml 甚至 fg/ml 级别的检测灵敏度。此外，针对 SLE 特异性指标，如抗核抗体谱（包括 Anti-dsDNA、Anti-Smith 等）、补体 C3/C4、CRP 等，建立了完善的检测方法，为 SLE 的精准诊疗提供全面支持。

抗核抗体（ANAs）检测是诊断 SLE 的重要手段，其中抗 dsDNA 抗体和抗 Sm 抗体具有较高的特异性。采用 Luminex 平台的多重流式荧光发光法，可同时检测多种 ANAs，提高诊断效率。研究显示，SLE 患者血清 ANA 总抗体阳性率可达 100%，抗 dsDNA 抗体滴度与疾病活动性密切相关，可作为监测疾病进展的重要指标。

补体 C3 和 C4 水平在 SLE 活动期显著降低，与疾病活动度指数（SLEDAI-2000）呈负相关。检测补体水平不仅有助于 SLE 的诊断，还可用于评估疾病活动度和预测转归。熙宁生物采用生化分析平台，通过免疫透射比浊法检测补体 C3 和 C4，线性范围分别为 0.04~3.3 g/L 和 0.016~0.844 g/L，满足临床检测需求。

超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）作为炎症和组织损伤的敏感指标，在 SLE 患者中升高提示炎症活动或合并感染。动态监测 CRP 水平可指导治疗方案调整，评估治疗效果。此外，CRP 水平升高还与 SLE 患者心血管事件风险增加相关，定期检测有助于降低心血管并发症的发生风险。