中文
非房室模型分析（Non-compartmental Analysis, NCA）作为一种经典的药代动力学研究方法，因其无需预先假设房室模型，计算简便快捷等优势，在药物研发和临床应用中发挥着重要作用。
NCA方法通过计算一系列药代动力学参数，例如AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、Cmax（峰值浓度）、Tmax（达峰时间）等，能够直观地反映药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。这些参数对于评估药物的生物利用度、比较不同制剂间的差异、指导临床用药方案制定等方面具有重要意义。
本推文将围绕NCA方法计算的PK参数展开，解读其计算方法和临床意义，以期为相关领域的研究人员和临床工作者提供参考。
图1 药物体内过程ADME
PART 01
NCA计算的PK参数
单次给药，多次给药和稳态的PK参数。
药物浓度可以在药物单次给药后获得，如果有多次给药，可以在第一次给药之后但在达到稳态之前的给药间隔期间获得，或者在达到稳态之后的给药间隔期间获得。单次给药后的暴露和处置的 PK 参数可以使用单次给药后收集的药物浓度来计算。稳态暴露和处置的参数可以使用在达到稳态后从给药间隔中收集的药物浓度来计算（单多次给药后相同的处置参数公式不同）。
Cmax：观测到的最大浓度。
是单次给药后实测的最大浓度，或者是多次给药，在给药间隔内的最大浓度。
Cmin：在给药间隔期间观察到的最低浓度。
是给药间隔内实测的最低浓度。对于稳态数据，根据在给药间隔期间（即在给药时间之后，但不晚于给药时间加上给药间隔）收集的观察结果。如果观测到的最小浓度不是唯一的，则使用第一个最小值。
Ctrough（谷浓度）：稳态下每次给药前的浓度。
指达到稳态后，给药间隔结束时下一次给药前浓度（下一个给药间隔的给药前浓度）。
表1 Cmin 和 Ctrough 的对比
图2 稳态下药物浓度-时间曲线中的Cmin/Ctrough
注：达到稳态后，若给药前的浓度点为一个给药间隔内的最低值，该浓度点为Cmin/ Ctrough
Clast：最后一个可检测的浓度。
C0：静脉推注给药后观察到的初始浓度。
Ceoi：IV 输注结束时观察到的浓度。
对于血管内给药的药物，真正的最大浓度出现在推注后立即 （C0） 或输注结束时 （Ceoi）。
对于静脉推注，如果第一次给药后样本的采样时间非常接近给药时间，例如在1或2分钟内，则可以使用该浓度的C0。如果第一次给药后标本的采样时间与推注时间并不接近，C0被估计为一个衍生参数，即对数变换的早期浓度-时间数据的线性回归拟合的截距。
对于较长的输注时间，取样方案的设计应包括输注期间的取样和输注结束即刻的取样。应规定“在实际输注结束之前”，而不是在计划停止输注的时间进行采样。
Cavg：给药间隔期间的平均浓度。
Cavg的计算方法为给药间隔内药物浓度-时间曲线下的面积AUCtau除以给药间隔时间tau。Cavg是衡量药物暴露的重要指标，尤其对于那些药效与总药物暴露量成正比的药物。
DF：波动系数。
计算方式为Cmax-Ctrough）/Cavg。是药物浓度在给药间隔内的相对波动程度，反映的是与平均浓度相比，波动范围有多大。
Tmax：达峰时间。
是对最大浓度发生时间。为Cmax出现的时间，如果Cmax出现的时间超过1次，则Tmax为最早出现的Cmax。
Tmin：在给药间隔内观察到的Cmin对应的时间。
如果Cmin出现超过1次，则报告Tmin出现最早的时间。
Tlag：滞后时间。
在出现可测量浓度之前的最后一个采样时间点。Tlag是评估缓释制剂或特殊剂型（如肠溶片）性能的重要参数。对于口服药物，Tlag通常反映了药物从胃肠道进入系统循环的时间。
Tlast：最后一个可测量浓度对应的时间。
λz：末端消除速率常数。
对数转换的末端相浓度时间数据的线性回归拟合斜率的负值。
图3 非房室模型中λz的拟合结果示例
注：图中为纵坐标取对数绘制的药物浓度-时间曲线，绿色拟合线的斜率负值即为λz
T1/2：末端消除半衰期。
计算公式为ln2/λz。
非房室模型中假设，在给药后的某个时间点达到药物的分布平衡，在此之后的所有时间点，此后药物浓度随时间的变化主要由消除过程决定，血浆中药物的浓度将以单指数方式下降。血浆处置曲线中显示这种行为的部分称为终末处置阶段。T1/2是指药物浓度在末端相下降一半所需的时间。
AUClast：从0时到最后一个可准确测定浓度时间t的药物浓度-时间曲线下面积。
AUCinf：从0时至无穷大时间药物浓度-时间曲线下面积。
AUCextrap：从最后一个采样时间点外推至无限时间的曲线下面积。
AUCinf = AUClast + AUCextrap
经常用于确定AUCinf可靠估计的规则是AUClast/AUCinf应≥ 80%。
AUCtau：稳态下给药间隔内的药物浓度时间曲线下面积。
图4 AUClast与AUCinf的关系
Rac：蓄积指数。
计算公式为稳态下与单次给药后PK参数（AUC或Cmax）的比值。当到达体循环的药物在随后的药物剂量时尚未从体内完全消除时，多次给药会发生蓄积。药物积累的大小取决于给药间隔，并且与药物的处置动力学（如半衰期、清除率等）密切相关。
CL：静脉注射药物后单剂量全身清除。
CL/F：血管外给药后单剂量表观清除率。
清除率是指单位时间内从体内清除的药物量，计算方式为给药剂量除AUCinf，这里的给药剂量应为进入体循环的实际药物量，因此血管外给药的清除率为血管内的清除率除生物利用度。
在非房室模型中，呈现线性药代动力学的药物，清除率是常数，与给药剂量无关，遵循一级动力学，清除速率与药物浓度成正比。
报告 CL 和 CL/F 时的一个重要考虑因素是估计 AUCinf 的可靠性。如果 AUCinf不能可靠进行估计，则 CL 或 CL/F 也不准确。在这种情况下，可以参考 CLss或 CL/Fss，因为 AUCtau可以较为准确地计算。
CLss：多次 IV 给药后的稳态全身清除率。
CLss/F：多次血管外给药后稳态表观清除率。
稳态下的清除率计算方式为给药剂量除AUCtau，AUCtau只要收集给药前和给药间隔结束的 PK 样本并且浓度可测，就可以得到可靠性估计。因此稳态下的清除率有较高的可靠性。
Vz：静脉给药末端相分布容积。
Vz/F：血管外给药的表观末端相分布容积。
Vz是非房室模型中对静脉给药后终末处置阶段体内药物总量与血浆药物浓度比值的估计。在终末处置阶段，药物在体内的分布和消除达到平衡，所有房室的药物消除速率一致。体内每个动力学房室中的药物量都以相同的速率常数（λz）呈指数下降，因此体内药物总量和血浆药物浓度都以相同的速率常数呈指数下降，而它们的比值Vz保持不变。
Vz，ss：静脉给药稳态下末端相分布容积。
Vz/F：血管外给药的稳态表观分布容积。
由于多次给药可能导致药物处置特性发生变化（例如，酶诱导、酶抑制、组织结合饱和等），单次给药后末端处置阶段的体内药物总量与血浆药物浓度的比值可能与多次给药后的比值不同。因此，稳态末端分布容积可能与单次给药的末端相分布容积不同。
PART 02
熙宁生物临床药理服务平台
熙宁生物临床药理服务平台，专注于创新药（涵盖生物大分子及小分子）的临床药理学研究，拥有丰富的项目经验和专业的技术能力。我们提供全方位的临床药理学服务，包括：
➢
PK NCA分析：采用WinNonlin软件非房室模型（NCA）计算PK参数，结合SAS和R等专业软件进行数据编程，确保分析结果精准可靠。
➢
实时分析支持剂量爬坡：通过实时数据分析，为SMC会议提供科学依据，优化临床试验设计。
➢
临床药理学研究设计与方案撰写：基于客户需求，定制化设计研究方案，确保科学性和合规性。
➢
完整PK/PD统计分析及CSR撰写：提供生物分析检测到统计分析报告生成的一站式服务，确保高效交付。
平台配备资深的临床药理专家、专业统计师及统计编程团队，能够对统计分析报告中的数据进行深度解读，提供专业的洞见和建议。我们严格按照CDISC标准进行统计编程，确保交付成果符合NMPA、FDA等国际监管机构的要求，助力药物快速通过审批。
PART 03
我们的优势
● 在生物大分子领域，我们拥有丰富的PK统计分析经验，涵盖 CAR-T细胞疗法、单抗、双抗、ADC（抗体药物偶联物）等药物类型，能够精准分析其非线性动力学特征、靶点介导的药物处置（TMDD）等特殊机制。
● 对小分子药物，我们深入分析其吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性，全面评估其药代动力学行为。
熟练使用 SAS 和 R 进行数据编程，生成高度定制化的高质量图表，相比 WinNonlin 的基础功能，R 和 SAS 在灵活性和可视化效果上更具优势，确保数据呈现清晰直观。
凭借高效的团队协作和先进的技术工具，我们能够快速响应客户需求，提供高效、精准的交付成果，助力药物研发加速推进。
参考文献：
[1] Noe DA. Parameter Estimation and Reporting in Noncompartmental Analysis of Clinical Pharmacokinetic Data. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020 Jul;9 Suppl 1:S5-S35.
[2] Phoenix WinNonlin® User’s Guide.
