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PART 01
IgA肾病介绍
IgA肾病 (immunoglobulin A nephropathy, IgAN) ）在全球范围内是最为常见的原发性肾小球肾炎之一，也是终末期肾脏病（end-stage renal disease， ESRD）的主要致病因素之一。IgA肾病最早于1968年由法国医生JEAN BERGER首次描述并命名，被观察的患者出现了类似肾炎的症状，因病理特征为肾小球系膜区免疫球蛋白A（IgA）的沉积物而得名，或称Berger病。IgA肾病患者临床表现多种多样，可以仅表现为无症状的镜下血尿，也可伴有不同程度的蛋白尿，部分患者出现严重高血压或者肾功能不全。
“四重打击学说”是目前广为认可的IgA肾病发病机制：多种因素（如遗传易感性、外源性抗原、饮食抗原等）导致IgA1产生和糖基化调控缺陷，产生过量半乳糖缺乏的IgA1（galactose⁃deficient immunoglobulin A1，Gd⁃IgA1）（“一重”打击），Gd⁃IgA1引发自身免疫反应，被自身抗体IgG或IgA识别（“二重”打击）并结合形成致病性免疫复合物（“三重”打击），这些致病性免疫复合物在肾小球沉积（“四重”打击）。
PART 02
IgA肾病诊断
IgA肾病诊断的金标准依旧是肾脏穿刺活检术，但肾脏穿刺活检作为一项有创性的检查操作，存在感染、出血、肾脏损伤等事件发生的风险，这极大影响了肾穿刺活检术在临床的应用，为IgA肾病的诊断增加了难度。因此，寻找IgA肾病无创、简单易得、准确的生物标志物，进而实现替代肾脏穿刺活检术是当前医学界的迫切需求。
PART 03
IgA肾病相关生物标志物
Gd-IgA1、抗Gd-IgA1抗体和形成的复合物
Gd⁃IgA1是IgA肾病发病机制中的核心致病产物，多项研究表明，IgA肾病患者血清和尿液中Gd-IgA1水平升高。Gd-IgA1含量变化被视作药物疗效的重要指标。然而IgA肾病在不同人群中表达水平存在差异，且有一定的遗传性。所以，血清Gd-IgA1 在IgA肾病的诊断方面具有重要的预测价值，然而它无法预测疾病的严重程度，同时也不能仅依靠血清Gd-IgA1 来诊断IgA肾病，而是需要与其他IgA肾病相关的生物标志物联合进行。
图1 双抗夹心ELISA检测血清中Gd-IgA1的含量
抗Gd-IgA1抗体
多重打击学说中，第二重打击是形成针对Gd-IgA1的末端含GalNAc铰链区的聚糖特异性IgG或IgA1自身抗体。在IgA肾病患者中，特异性IgG和IgA1自身抗体会明显升高，升高趋势与蛋白尿的严重程度相同。特异性IgG和IgA1自身抗体有望成为IgA肾病的特异性标志物和潜在治疗靶点。有研究者开发出一种针对特异性IgG抗体的点杂交测定法，该方法能够以88%的特异性和95%的敏感性区分IgA肾病患者与健康和疾病对照组，但相应的检测方法仍需进一步完善。
Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体形成的免疫复合物
Gd-IgA1与抗Gd-IgA1抗体形成的致病性免疫复合物是IgA肾病的第三重打击，因组成部件为特异性IgG或IgA1自身抗体，这些致病性免疫复合物难以在常规检测中与IgA或IgG区分开。
异常形成的多聚IgA免疫复合物（Poly-IgA Complexes）在肾小球沉积与IgA肾病有关。在患有IgA肾病的移植受者的肾移植中反复观察到IgA沉积，而患者体内循环的免疫复合物与从肾脏提取的IgA具有相同的免疫球蛋白类别，表明IgA的肾外来源是可能肾脏沉积的成因。由于人IgA Fc受体FcαRI(CD89) 与IgA的高度亲和性，且CD89 对多聚IgA免疫复合物的亲和力高于对单体 IgA，利用CD89可以抓取基质中的多聚IgA免疫复合物。通过IgA特异性的检抗识别被抓取的多聚IgA免疫复合物，用于检测血清中的多聚IgA免疫复合物。
含IgG和IgA免疫复合物水平与血尿和蛋白尿程度相关，一项研究使用双抗夹心法检测该复合物，选择IgG特异性抗体和IgA特异性抗体作为捕获和检测抗体，发现IgA肾病患者尿液中含IgG和IgA免疫复合物水平显著升高。
图2 双抗夹心ELISA检测多聚IgA免疫复合物(左)和含IgG和IgA免疫复合物(右)
细胞因子
肾脏病变会产生各种细胞因子和生长因子，它们充当肾脏损伤的介质，刺激细胞增殖并增加系膜基质的产生。它们在免疫应答、炎症反应、细胞增殖和分化等方面发挥关键作用，在IgA肾病患者的血液和尿液中表现出特异性，可以作为IgA肾病疾病进展和预后标志物。尿液中各种细胞因子排泄也能反映 IgA肾病 的组织学变化，有助于评估肾脏结局。
熙宁|精翰团队有丰富的细胞因子检测经验，通过MSD平台对上述细胞因子进行检测。根据需求，可选择多种细胞因子统一检测，以满足靶向药物研发需求。
核酸类
微小RNA（MicroRNAs，miRNAs)是一类小RNA物质，能在转录水平上调节基因表达，在基因表达调控中发挥重要作用。越来越多的研究表明，血液和尿液中的miRNAs参与IgA肾病的发生发展过程，可被用作疾病诊断的无创生物标志物。miR-148b和miR-let-7b的上调被认为参与调节IgA1糖基化异常的过程，联合这两种miRNAs的血清水平有较好的IgA肾病诊断效率。尿液中的miRNAs相较于血浆miRNAs更易收集，研究者更青睐筛选尿液中的miRNAs作为IgA肾病的生物标志物。研究指出，IgA肾病患者尿液中miR-204、miR-431和miR-555的水平显著下降，而miR-150显著升高。尽管这些miRNAs展现出与IgA肾病的相关性，但泌尿系统内丰富的RNA酶导致miRNAs在排泄过程中非常易降解，难以达到富集状态，增加了检测难度。因此，更多研究者选择检测尿外泌体中的miRNAs，以此克服传统尿标本中对miRNAs收集的缺陷。研究表明，IgA肾病患者尿外泌体中miRNA-29c和miR-205的水平显著下降，而miR-451a、miR-4639和miR-146a显著升高。
PART 04
总结
随着对IgA肾病研究的发展，多种靶向药物进入临床阶段，IgA肾病生物标志物检测需求不断增多，检测方法亟待开发。
熙宁生物是一家以分析科学为核心能力，专注于为新药临床与临床前研究提供专业技术服务的创新型CRO企业。熙宁|精翰团队有丰富的生物标志物检测经验，如Gd-IgA1、poly-IgA和IgG-IgA等IgA肾病生物标志物均有检测案例。凭借丰富经验与成熟技术体系，熙宁|精翰正协助多个临床IgA肾病生物标志物的检测，助推靶向药物开发。若您有相关需求或想进一步了解检测重难点，欢迎拨打 021 - 50833588 转 532 与我们联系～
参考文献：
[1] 生物标志物在IgA肾病诊断及预测疾病进展中的作用。
[2] Biomarkers for Predicting the Efficacy of Immunosuppressive Therapy in IgA Nephropathy: The Role of serum MCP-1 and TGF-ß.
[3] KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.
[4] New biomarkers in IgA nephropathy.
[5] Predictive Value of Gd-IgA1, Poly-IgA in the Treatment of IgA Nephropathy with Targeted Release Formulation-Budesonide
