PART 01

IgA肾病（Immunoglobulin A Nephropathy, IgAN) 是由于机体产生半乳糖缺陷的IgA1抗体（Galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1），导致IgA免疫复合物在肾小球沉积为特征的慢性肾小球肾炎，是世界范围内最常见的肾小球肾炎。

1968年法国肾脏病学家Jacques Berger博士首次发现并报道了IgAN，因此该病也被称为Berger病。IgAN确诊依赖肾活检，全球不同地区发病率存在差异，其中亚洲地区IgAN发病率最高，我国IgAN约占全部肾活检病例54.3%。该病临床表现多样，可表现为发作性肉眼血尿、无症状镜下血尿伴或不伴蛋白尿、高血压、急性肾损伤乃至慢性肾衰竭，IgAN也是我国慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因之一，高达40%的IgAN患者在诊断后20年内达到终末期肾病。

PART 02

IgAN的发病机制可概括为"四重打击"：(1) 遗传易感性导致IgA1产生和糖基化调控缺陷，半乳糖缺乏的IgA1(Gd-IgA1)增多，导致末端N-乙酰半乳糖胺的暴露；(2) 由浆细胞产生以末端N-乙酰半乳糖胺为靶点的聚糖特异性IgG或IgA1自身抗体抗聚糖抗体；(3) 由抗Gd-IgA1自身抗体与Gd-IgA1以及可溶性sCD89结合，形成Gd-IgA1循环免疫复合物；(4) 免疫复合物在系膜沉积激活炎症途径、补体途径导致肾小球损伤。

IgA重链铰链区由一系列的氨基酸组成，其中丝氨酸和苏氨酸残基是o链糖基化，这意味着他们的氧上有一个糖分子，半乳糖居多，这些糖基化的IgA1被机体识别，当其数量过多时候被降解。在IgA病中，有一系列丝氨酸、苏氨酸残基异常糖基化，导致他们无法连接半乳糖。这些无半乳糖连接的IgA1分子无法被机体识别降解，从而在体内蓄积，此外这些缺乏半乳糖的IgA1分子在免疫应答下，使机体产生针对性的IgG抗体，这些IgG抗体与异常IgA1结合形成免疫复合物。

免疫复合物通过血液循环，常常沉积在肾小球系膜处，免疫复合物沉积在系膜上激活旁路途径导致促炎因子释放同时促进巨噬细胞向肾迁移，以上所有反应都会导致肾小球的损伤。通常肾小球和系膜细胞能滤过血液，去除废物同时防止大分子蛋白和细胞包括红细胞进入尿液，因此当肾小球损伤时蛋白尿、尿血都是肾病综合征的症状。

PART 03

PART 04

图1 IgA肾病的治疗策略

表1  IgA肾病的临床进展

IgAN治疗方案包括：减少致病形式Gd-IgA1、减少IgA免疫复合物的形成、减少免疫复合物介导的肾小球损伤和控制IgA肾病引起的肾单位丢失。 

目前多项IgA肾病新药与获批上市和临床试验开展中，包括针对IgA肾病治疗的新途径，例如B细胞调节（TACI、APRIL、CD38）和抑制补体途径（CFB、MASP2、C5、C3），也包括针对IgA肾病诱导的肾单位丢失管理的ETA/AT1R拮抗剂及ETA拮抗剂。目前耐赋康（Nefecon）和伊普可泮（Iptacopan，CFB）已获FDA和NMPA批准上市，司帕生坦（Sparsentan，DEARA）已获FDA批准上市。泰它西普（Telitacicept，TACI）拟纳入优先审评，Atrasentan（ETA）已申报上市，Zigakibart （APRIL）、HR19042 、Sibeprenlimab、瑞利珠单抗（C5）、IONIS-FB-LRx（CFB ASO）均处在国内临床三期中。

PART 05

补体异常激活是 IgA 肾病发生的机制之一，研究表明，IgAN 患者肾组织活检中可发现C3、C4、备解素(properdin)、甘露糖结合凝集素(MBL)的沉积，这些补体蛋白通过补体旁路途径和MBL 途径参与了IgAN 的发生发展。

此外，低 C3/C4 比值可能是终末期肾病发展的危险因素和预后不良的标志物。尿中 C4d / 尿白蛋白 / 肌酐比值、血清补体因子 H（CFH）及相关蛋白基因的遗传变异、血清和尿中的多种补体因子等都与 IgAN 的疾病进展或预后相关。血清和尿液中的补体生物标志物更适合实时、长期监测疾病进展，未来可探索补体生物标志物在诊断和治疗中的应用。

Iptacopan是一种口服特异性替代补体途径因子B抑制剂，能高效抑制补体替代通路中因子B。Iptacopan在2023年12月获得FDA批准上市，成为治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）的首个口服单药疗法，2024年8月，FDA已加速批准Iptacopan，用于降低成人IgA肾病患者的蛋白尿水平的新适应症。2025年9月，Iptacopan获得NMPA批准，用于治疗原发性免疫球蛋白A肾病（IgA肾病）。

Narsoplimab是一种针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）的人源单克隆抗体，MASP-2 是补体系统凝集素途径的效应酶，凝集素途径是补体的主要途径之一，主要由组织损伤和微生物感染激活。II期临床试验结果显著，获得了美国FDA的突破性疗法认定，III期临床试验已完成，数据显示其能显著降低蛋白尿，并在稳定肾功能方面展现出潜力。

Eculizumab 和 Ravulizumab是长效补体C5蛋白抑制剂，已在治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等适应症获批。Ravulizumab在原发性IgA肾病患者的III期临床试验中期数据显示Ravulizumab治疗组达到了蛋白尿显著降低的终点，与安慰剂组相比，治疗组患者的尿蛋白肌酐比值出现了统计学意义上的显著下降。

PART 06

B细胞/浆细胞是致病性Gd-IgA1的主要来源，靶向B细胞/浆细胞的抗体药物能够快速降低IgA和自身抗体水平，旨在从源头减少Gd-IgA1的产生，有望为IgAN提供有效的治疗手段。

BAFF (B细胞活化因子)和APRIL (增殖诱导配体)是B细胞存活、增殖、分化和类别转换（产生IgA）高度依赖的两个关键细胞因子，这两种细胞因子由髓样细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）产生，通过与B细胞/浆细胞表面的受体（如TACI, BCMA, BAFF-R）结合，发挥强大的促B细胞效应。因此，抑制BAFF/APRIL通路成为靶向B细胞/浆细胞IgA肾病治疗的核心策略。

Sibeprenlimab是一种人源化单克隆抗体，能特异性结合并中和APRIL，阻止其与受体（TACI、BCMA）相互作用，目前已进入国际多中心III期临床试验（ENVISION研究） 阶段。II期研究结果显示，在接受sibeprenlimab治疗12个月后，患者显示出剂量依赖性的血清Gd-IgA1水平显著降低（最高下降约60%）和蛋白尿（UPCR）的显著减少（最高下降约50%）。

Telitacicept是一种TACI-Fc融合蛋白，作为TACI受体的胞外部分，能高效地同时中和BAFF和APRIL两种细胞因子，已在中国获批用于治疗系统性红斑狼疮，由于其双靶点机制，它可能对B细胞通路的抑制更为全面。针对IgAN的II期研究显示，Telitacicept能显著降低IgAN患者的蛋白尿水平，并降低Gd-IgA1水平，安全性良好。目前正在中国开展III期临床试验， 2025年9月28日，CDE官网显示，泰它西普拟纳入优先审评，用于治疗具有进展风险的原发性免疫球蛋白A（IgA）肾病成人患者，显著降低蛋白尿水平。

浆细胞分泌致病性Gd-IgA1异常抗体，白细胞分化抗原38（CD38）是浆母细胞和浆细胞的标志性表面抗原。靶向CD38/抗CD38抗体可能更选择性地针对已经分化的、正在大量分泌抗体的浆细胞，而对早期的B细胞影响较小，理论上可能具有更好的安全性 且从源头上直接清除或进行抑制。抗CD38抗体可以通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）来清除浆细胞，此外还可能通过调节CD38的酶活性来影响局部免疫微环境，具备双重作用机制。

耐赋康 (Nefecon)是一种靶向释放的皮质类固醇，在回肠末端释放高浓度的布地奈德，局部作用于肠道黏膜免疫系统，抑制B细胞活化和向浆细胞的分化，从而减少Gd-IgA1的产生。Nefecon已获得FDA和NMPA的批准，成为全球首个针对IgAN的靶向药物。

司帕生坦（Sparsentan）是一款口服单分子双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），选择性靶向内皮素A（ETA）受体和血管紧张素II亚型1（AT1）受体，阻断与IgA肾病进展相关的两条通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。2023年2月17日，司帕生坦获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市，用于减少有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。该药是该疾病领域的首个非免疫抑制疗法，是美国FDA批准的第二款成人IgA肾病治疗药物。

PART 07

随着对IgA肾病的发病机制以及诊断、进展和预后的标志物不断深入研究，多个重磅靶向药物已获批或进入后期临床，IgA肾病靶向治疗新时代已然开启。

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参考文献：

[1] 原发性IgA肾病管理和治疗中国专家共识

[2] Therapy of IgA nephropathy time for a paradigm change

[3] IgA nephropathy an overview of drug treatments in clinical trials