在熙宁小课-第116期 | PK统计分析——通过德曲妥珠单抗看ADC药物PK特征    中我们已经对德曲珠单抗的首次人体试验进行了介绍，本文将继续以该药物为例，共同学习德曲珠单抗的QT/QTc 间期延长临床研究中的PK统计分析。

PART 01

ICH要求所有具有系统生物利用度的非抗心律失常药物，在上市前需进行QT/QTc间期延长，以及潜在致心律失常作用的临床研究。包括全面QT研究（ TQT 研究）或血药浓度－QTc（CQT ）间期定量分析研究。

QT间期指的是指心室去极化和复极化的时程，即QRS波群的起点到T波终点的时程。QT间期延长是指具体情况下的QT间期相对正常QT间期有所较长。多种类别的非抗心律失常药可致QT间期延长，容易发生心律失常。最常见的是尖端扭转型室性心动过速（TdP），TdP易演变成心室纤颤并导致猝死。药物阻断hERG编码的钾离子通道，延长心肌动作电位复极化过程，在体表心电图上表现为QT间期延长。hERG钾离子通道被抑制引起的副作用是近年来药物撤市的重要原因。

QT/QTc研究的阴性结果是指最大时间匹配时的平均效应的单侧95％置信区间的上限小于10ms。该定义可以确保研究药物对QT/QTc间期的平均影响不大于5ms。当最大时间匹配差异超过这个阈值，研究结果为阳性。

德曲妥珠单抗的临床前研究显示，在体外DXd（德曲妥珠单抗的有效载荷）对10μmol/L（IC50>10 μM）的hERG通道电流无影响。对于接受单次静脉注射德曲妥珠单抗的遥测雄性食蟹猴，在高达78.8mg/kg的剂量水平下，未观察到对心血管、呼吸或中枢神经系统的影响。然而，在德曲妥珠单抗对食蟹猴的重复给药毒性研究中，在给药第26天后一只雄性动物在78.8mg/kg，大约是人体推荐剂量5.4mg/kg（基于AUC）的暴露量的17倍时，观察到PR间隔缩短和QTc延长长达50ms。为了进一步探究德曲妥珠单抗对不同HER2表达谱肿瘤患者的心脏毒性，研究者进行了一项在HER2的转移性和/或不可切除乳腺癌患者中的QT间期和药代动力学影响的研究（DS8201-A-J102，NCT03366428）。

DS8201-A-J102为多中心、开放标签、多剂量的I期研究，患者接受德曲妥珠单抗治疗6.4mg/kg，21天为一个周期，6.4mg/kg为I期研究中无剂量限制性毒性的最高剂量。

研究的主要终点为单次及多次给药后T-DXd（德曲妥珠单抗）、总抗及DXd的血药浓度和药代动力学参数：给药间隔内血药浓度-时间曲线下面积（AUC_tau）、最大血药浓度（C_max）、达峰时间（T_max）、谷浓度（C_trough）及基线校正后QTcF间期。次要终点为不良事件、客观缓解率、总缓解率等安全性及疗效指标。

PART 02

在第1周期和第3周期给药前后采集血液样本进行药代动力学分析并计算PK参数。

分别采集筛选期、第1周期及第3周期给药前后的12导联心电图进行QTcF（使用Frederica公式校正心率的QT间期）的评估。为消除受试者的日间变异，使用时间匹配基线（Time-matched baseline）校正计算Δ QTcF。

PART 03

表1 T-DXd（德曲妥珠单抗）、总抗体和DXd的药代动力学参数

AR,accumulation ratio; AUC_lnf^, area under the serum concentration-time curve up to infinity; AUC_last^,, area under the serum concentration-time curve up to the last quantifiable time; AUC_tau^, area under the serum concentration-time curve during the dosing interval; CL, total body clearance: C_max, maximum serum concentration; C_trough^, trough serum concentration; HER2,human epidermal growth factor receptor 2；t_1/2^, terminal elimination haif-life; T-DXd, trastuzumab deruxtecan; T_max^, time to reach C_max: Vss^, volume of distribution at steady-state.

总体看，单次及多次给药后总抗体与德曲妥珠单抗的AUC_tau、C_max、C_trough、T_max较为相似，DXd的全身暴露量明显低于总抗体与德曲妥珠单抗。多次给药后，德曲妥珠单抗的AUC蓄积系数为1.35，表明第3周期AUC_tau较第1周期增加了35%。DXd的蓄积系数最小，为1.09。第3周期与第1周期相比，德曲妥珠单抗的C_max无明显变化，但C_trough显著升高（6.03 vs. 11.8），总抗及德曲妥珠单抗的中位T_max在第1和第3周期之间较相似（2h），平均消除半衰期t_1/2从第1周期到第3周期略有增加（5.82 d vs. 7.40 d）。

PART 04

图1 时间匹配基线校正后ΔQTcF相对基线变化和双侧90%CI -时间曲线

在第1和第3周期给药后7小时，平均QTcF略有增加（图1），与第1和第3周期给予德曲妥珠单抗后DXd的T_max大致对应（表1），90%CI的上限在所有时间点均<10ms（图1）。

注：QTcF，Fridericia校正后QT间期；T-DXd，德曲妥珠单抗。从QTcF间期中减去每个患者的基线QTcF间期，为每个患者的每个时间点创建基线调整后的QTcF间期（第1周期至第3周期）。

实线代表给定浓度下对应的模型预测的基线校正ΔQTcF；虚线表示模型的90%置信区间。(a) ΔQTcF, T-DXd =−5.34 + 0.044 ×浓度。(b) ΔQTcF, DXd =−4.94 + 0.65 ×浓度。

浓度-QT分析显示，随着T-DXd和DXd浓度的增加，QTcF变化有轻微增加的趋势（图2）。在DXd浓度最高时，DXd浓度与ΔQTcF的90% CI上界略大于10ms（图2）。

表2  QTcF间隔与T-DXd、DXd浓度的关系

注：估计值及其90%的CI是基于模型计算的，其中浓度和基线（个体值和平均值之间的差异）是固定的协变量，测量时间是固定因素，截距和斜率作为随机效应。

在观察到的T-DXd和DXd的C_max值上，使用线性模型方程估计QTcF的平均变化表明该值<10ms（表2）。QT和浓度-QT分析均显示，给药剂量为6.4mg/kg的T-DXd与有临床意义的QTcF延长无关（图2）。

PART 05

研究DS8201-A-J102评估了德曲妥珠单抗对表达HER2的不可切除和/或转移性乳腺癌患者QT/QTc间期的影响，以及多次给药后的药代动力学参数。结果提示德曲妥珠单抗6.4mg/kg给药后不会产生与临床相关的QTcF延长，尽管观察到在给药后7小时QT间期有延长的趋势，但在任何时间点都没有出现临床相关的QTcF延长。此外，即使在90%CI的上限T-DXd和DXd的平均C_max下也没有出现临床相关的QTcF延长。

T-DXd的血清浓度在研究期间达到稳态。单剂量T-DXd后，研究DS8201-A-J102评估的药代动力学参数与研究DS8201-A-J101一致。T-DXd在连续给药至第3周期时达到稳态，T-DXd的蓄积为中等而DXd的蓄积较少，可能是因为T-DXd多次给药后表达her2的肿瘤细胞数量减少，进而DXd的释放量减少。

PART 06

• 6.4mg/kg的给药剂量为I期研究中无剂量限制性毒性的最高剂量，高于乳腺癌治疗剂量5.4mg/kg，目的是为了针对药物的浓度-效应（QT间期）关系进行充分的探索。

• 对于ADC药物的QT间期延长研究，需要同时关注ADC药物及其效应分子的暴露与效应（QT间期）的相关性。

• 需在整个给药间隔内进行QT间期和药代动力学的评估，以表征不同暴露水平对于QT间期的影响，虽然药物的血清峰浓度并不总是与药物对QTC间期的峰值一致，但C_max附近的QT间期仍较为重要。

PART 07

熙宁生物|精翰生物基于完善的生物分析服务基础，建立了临床药理服务平台。临床药理平台可针对不同类型的临床药理研究提供PK、PD、ADA、PK/PD等统计分析服务。统计编程符合CDISC标准，统计分析流程支持各类药审机构CDE/FDA/EMA审查。

熙宁生物|精翰生物具备丰富的ADC药物检测分析服务项目经验，目前已支持超20个ADC药物管线，30多个临床试验，包括多个I期、II期、国际多中心临床研究，欢迎大家后台留言咨询交流。

[1] ICH E14 Guideline (2015) The Clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs.

[2] Garnett CE et al (2012) Methodologies to characterize the QT/corrected QT interval in the presence of drug-induced heart rate changes or other autonomic effects. Am Heart J 163(6):912–930.

[3] Shimomura A, et al. Effect of Trastuzumab Deruxtecan on QT/QTc Interval and Pharmacokinetics in HER2-Positive or HER2-Low Metastatic/Unresectable Breast Cancer. Clin Pharmacol Ther. 2023 Jan;113(1):160-169. doi: 10.1002/cpt.2757. Epub 2022 Oct 18.