Nature解读:肿瘤细胞和T细胞的竞争关系
来源:宁波熙宁检测技术有限公司    |    发布时间:2020-12-15 09:43:00    |    点击:


        如果说人体免疫系统是扞卫外敌入侵的防线,那么T细胞就是其中的头号杀手。然而令人疑惑的是,在对抗癌症的过程中,这支在人体血液中大量存在的强力军队往往无法发挥强大作用。

        20209月,美国密歇根大学邹伟平教授及其合作者在《 Nature 》杂志上发表了一篇文章 Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism and histone methylation癌症SLC43A2改变T细胞甲硫氨酸代谢和组蛋白甲基化,揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制。研究发现,肿瘤细胞通过表达高水平的甲硫氨酸转运蛋白SLC43A2来贪婪的消耗甲硫氨酸,竞争性地使T细胞无法获得甲硫氨酸。我们可以想象,在肿瘤微环境中,肿瘤细胞和T细胞争夺甲硫氨酸,然而,在残酷而持久的斗争中,肿瘤细胞获得了胜利,导致T细胞中没有足够的甲硫氨酸而功能异常并死亡。这项研究确定了肿瘤微环境中甲硫氨酸代谢、组蛋白修饰和T细胞免疫之间的机制联系,表明癌细胞消耗甲硫氨酸是一种新的免疫逃逸机制,靶向抑制甲硫氨酸信号转导可作为一种有希望的免疫治疗方法





研究背景

        甲硫氨酸,是构成人体的必需氨基酸之一,参与蛋白质合成,可转化为甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)进行甲基转移酶以产生甲基化的底物,包括组蛋白甲基化。甲硫氨酸代谢异常可能导致T细胞中特定的组蛋白改变,从而导致其在肿瘤微环境中的功能障碍。

             CD8+T细胞T淋巴细胞的一个亚群,也是T细胞里最具毒性杀伤能力的一种称为细胞毒T细胞其活化后进一步分化增殖成为效应细胞,称为细胞毒性T淋巴细胞,也就是说,CD8+T细胞的数量直接决定了对抗肿瘤的杀伤能

             免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中已显示出空前的临床疗效,但其应用受到耐药性的阻碍CD8和其他类的T细胞一样起源于骨髓,在胸腺内成熟,成熟后再随着淋巴循环到达全身各处。CD8+T细胞介导抗肿瘤免疫。不幸的是,肿瘤浸润性CD8+T细胞通常功能失调(这被称为T细胞衰竭)。T细胞的分化和激活与编码效应分子(包括干扰素(IFN)和颗粒酶B)的基因位点的表观遗传景观的变化有关。这些T细胞的动态表观遗传学变化可能会通过肿瘤微环境中的代谢调节而被肿瘤细胞破坏。肿瘤的内在机制,尤其是致癌信号可能会导致异常的肿瘤代谢。然而,目前尚不清楚氨基酸代谢是否会影响T细胞表观遗传景观,进而改变肿瘤中T细胞的功能。

        在这项研究中,研究人员首先进行了T细胞凋亡研究,发现甲硫氨酸的缺失导致了最显著的T细胞死亡和功能障碍。在进一步分析中,研究人员检测了肿瘤细胞是否会通过改变甲硫氨酸水平来损害CD8 +T细胞功能,结果表明肿瘤细胞在摄取甲硫氨酸方面明显胜过T细胞,由此导致T细胞功能受损。

实验路线图





研究结果

1.     肿瘤细胞在甲硫氨酸竞争方面胜过T细胞

为了测试异常氨基酸代谢是否与组蛋白的改变和T细胞功能障碍有关,研究人员培养了没有单个氨基酸的小鼠CD8+T细胞。结果发现,甲硫氨酸缺失导致最明显的T细胞死亡和功能障碍,表明甲硫氨酸对T细胞的存活和功能至关重要。此外,研究人员通过培养了CD8+T细胞和肿瘤细胞,发现肿瘤细胞在甲硫氨酸竞争方面胜过T细胞,从而损害T细胞的存活和功能。





2.     低甲硫氨酸会降低T细胞中的H3K79me2

为研究肿瘤细胞通过剥夺甲硫氨酸影响CD8+T细胞的机制,研究人员应用RNA-seq测序技术进行基因集富集分析(GSEA),结果显示肿瘤细胞的培养基可影响T细胞与代谢、功能和存活相关的途径。代谢组进一步证实,T细胞具有明显的代谢变化,胞内甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)显著降低,同样的补充甲硫氨酸可恢复这些代谢物的水平,补充SAM也可阻止肿瘤上清诱导的CD8+T细胞的凋亡和功能失调。

细胞内甲硫氨酸转化为SAM,是表观遗传组蛋白甲基化的供体。研究人员分析了组蛋白的甲基化,结果发现,肿瘤细胞培养上清诱导CD8+T细胞的H3K79me2显著降低,这种降低可通过补充甲硫氨酸或SAM恢复。因此,肿瘤细胞对甲硫氨酸的限制可减少甲基供体SAM,进而损害CD8+T细胞中的H3K79me2

3.     H3K79me2的缺失会破坏转录激活因子5STAT5)的表达

     在 JAKSTAT 通路的组成部分中,Stat5 的表达受 H3K79me2 缺失的影响最大。ChIP 分析表明,CD8+ T 细胞 Stat5 启动子上存在高水平的 H3K79me2,在用肿瘤细胞上清液培养后减少,但补充甲硫氨酸后可以恢复。因此, H3K79me2参与CD8+T细胞中STAT5转录的直接调控。H3K79me2损失通过STAT5损害T细胞的抗肿瘤功能。

4.     甲硫氨酸可恢复T细胞免疫

为了证明体内肿瘤细胞和T细胞之间甲硫氨酸竞争的相关性,研究人员向  小鼠肿瘤中注射了甲硫氨酸。结果表明补充甲硫氨酸可延缓肿瘤生长,提高肿瘤浸润性CD8+T细胞H3K79me2STAT5的表达,提高T细胞存活率和促进多功能细胞因子的表达。此外,研究人员还发现给结直肠癌患者补充甲硫氨酸,可导致CD8+T细胞中H3K79me2p-STAT5增加,增强T细胞IL2产生以及多功能细胞因子表达,降低T细胞凋亡。综上所述,在肿瘤中补充甲硫氨酸可恢复T细胞功能。

5.     肿瘤通过SLC43A2损害肿瘤免疫

甲硫氨酸通过溶质转运家族蛋白(solute carrier familySLC)转运到胞内,分析CD8+T细胞和肿瘤细胞SLC表达,发现甲硫氨酸转运体SLC43A2在肿瘤细胞中高表达而在CD8+T细胞中表达较低。在肿瘤细胞中用shSLC43A2降低其表达,此来源肿瘤上清对T细胞凋亡以及功能失调的诱导降低。因此,肿瘤细胞主要是通过SLC43A2T细胞竞争甲硫氨酸,从而影响T细胞组蛋白甲基化和功能。小鼠体内模型中,肿瘤细胞中SLC43A2下降可以提高CD8+T细胞的浸润和功能而提高抗肿瘤反应。小鼠肿瘤模型中,药理学上SLC43A2的非特异性抑制剂BCH,和抗PD-L1联合用药,也能起到有效的协同抗肿瘤效果。

结 论

        该报告的资深作者、密歇根大学Rogel癌症中心的邹伟平教授说:仍然有许多机制细节尚未弄清,特别是甲硫氨酸的详细代谢途径。我们还需要了解代谢途径可能与肿瘤细胞和T细胞有何不同。我们希望找到一个靶点,相对于肿瘤细胞特异,这样我们就不会伤害T细胞,而是会影响肿瘤。

        总之,这项研究表明,肿瘤浸润性T细胞的代谢、组蛋白模式和功能特征之间长期存在着串扰,肿瘤细胞通过SLC43A2竞争甲硫氨酸,从而在代谢和表观遗传上损害T细胞功能和肿瘤免疫。目前,研究人员正在与药物发现专家合作,以期确定一种靶向肿瘤细胞中甲硫氨酸的小分子抑制剂。